编者按：2022年世界卫生组织（WHO）发布了第五版血液肿瘤分类（WHO-HAEM5），同年还发布了髓系和急性白血病国际共识分类（ICC-2022）。与之前广泛沿用的WHO第四版修订版（WHO-HAEM4R）相比，两项新指南均扩展了根据基因异常定义的急性髓系白血病（AML）的亚型，但在细节上又有一些区别。在第65届美国血液学会（ASH）年会上，陆道培医院刘红星主任团队报告了一项研究《急性髓系白血病分类进展-基于真实世界数据的WHO 2016、WHO 2022 与国际共识分类的比较分析》，对两项新指南应用于AML患者诊断分型的效能和改进意义进行了评估。本期《肿瘤瞭望》特邀刘红星教授就该研究进行介绍与点评，为理解两项指南的差异以及临床应用提供参考。
研究背景
在2022年，有两项重要国际血液肿瘤分类指南的更新和发布：世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤分类标准更新和发布了第五版（WHO-HAEM5），另一项新的国际共识分类体系也发布了第一版（ICC-2022）。两项指南均由国际权威的机构和专家团体发布，结合最新的研究进展以改进血液肿瘤的诊断和分型指导。与之前广泛沿用的WHO第四版修订版（WHO-HAEM4R）相比，两项指南均扩展了根据基因异常定义的急性髓系白血病（AML）的亚型，但在细节上又有一些区别。本研究拟用真实世界的数据，通过回顾性分析，以评估两项新的指南应用于AML患者诊断分型的效能和改进意义，并对两项指南分型的不同之处进行对比分析。
方法
回顾性分析1135例之前根据WHO-HAEM4R标准诊断为AML的病例，中位随访时间为20个月。分别根据WHO-HAEM5和ICC的标准进行重新分型，并对比三组分型结果的效能和差异。
结果
根据 WHO-HAEM4R 分型：55% 的病例可被诊断为伴有重现性基因异常的 AML，16% 为伴有骨髓增生异常相关改变 （AML-MRC）的 AML，2% 为治疗相关 AML，4% 为伴胚系易患因素的AML，24% 为AML非特指型（AML-NOS）。
WHO-HAEM5 分型的主要变化包括：纳入 KMT2A 重排（KMT2A-r）、MECOM-r 和 NUP98-r 的 AML 亚型；将伴其他定义的遗传改变的 AML （AML-ODGA）列为一个诊断类别；去除“伴RUNX1突变的AML（AML-RUNX1）”；重新定义了伴 CEBPA 突变的 AML（AML-CEBPA），不仅纳入伴双等位基因CEBPA 突变（biCEBPA），还包括单 bZIP（smbZIP-CEBPA）突变；WHO-HAEM4R 中伴骨髓增生异常相关改变的AML（AML-MRC）被修订为骨髓增生异常相关的AML（AML-MR），根据相关的细胞遗传学和 8 种基因（不含 RUNX1）的突变进行定义。
比较WHO-HAEM4R和WHO-HAEM5用于AML分型诊断的结果（图1）：因WHO-HAEM5不再限制KMT2A的伙伴基因，伴KMT2A-r的AML从2%增加到10%；WHO-HAEM5中NUP98-r和AML-ODGA的AML分别占6%和4%；修订后的AML-MR由12%（WHO-HAEM4中的AML-MRC）增加到21%；WHO-HAEM5中已取消AML-RUNX1，63%的之前定义为AML-RUNX1病例被重新分类为AML-MR，另有30例以RUNX1突变为唯一分类依据的病例被重新分类为按细胞分化定义的AML。总体而言，不能按照细胞遗传学和基因异常进行定义分型的 AML 比例从 24% 下降至 11%。
比较WHO-HAEM4R和ICC-2022分型的结果（图1）：伴TP53突变的AML（AML-TP53）是ICC-2022中新定义的亚型，占AML的4%，其中79% 在之前的WHO-HAEM4R中分类为AML-MRC；WHO-HAEM5中的AML-MR在ICC-2022中分别对应两个AML分型 – 伴MR基因突变（包括RUNX1）的AML和伴MR细胞遗传学异常的AML，分别占AML病例的13%和5%；ICC-2022中对于伴CEBPA 突变的AML（AML-CEBPA）定义为伴bZIP区域的框内突变，因此有6例根据 WHO-HAEM4R 分类为 AML-biCEBPA 的病例由于突变不在 bZIP 区域，在 ICC-2022中被分类为AML-NOS；另一方面，根据 WHO-HAEM4R 诊断为AML-NOS的 21 例 smbZIP-CEBPA 病例在 ICC-2022 中被分类为 AML-CEBPA。
生存分析显示，根据 WHO-HAEM5 分类为 AML-CEBPA 的病例总体比根据 WHO-HAEM4R 分类为 AML-biCEBPA 的病例表现出更好的总生存期 （OS）。其改变在于，在WHO-HAEM5 分类中AML-CEBPA分型除了AML-biCEBPA还纳入了伴单等位基因bZIP-CEBPA突变的病例，而同时伴CEBPA和MR 基因突变的病例在WHO-HAEM5中被分类为AML-MR（这部分患者总体预后较差）。本病例组重分型后OS的对比也支持WHO-HAEM5中对AML-CEBPA和AML- MR重新定义的合理性。尽管ICC-2022仅包括框内bZIP-CEBPA突变，但ICC-2022中分类的AML-CEBPA的预后并不优于WHO-HAEM5分类下的预后。这可能是因为根据 ICC 的分级原则，同时伴 MR 细胞遗传学异常和 CEBPA 突变的病例被分类为 AML-CEBPA。
ICC-2022中将伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 与伴其他 KMT2A-r 的 AML 分别列为两个AML亚型，而WHO-HAEM5 中将所有伴 KMT2A-r 的 AML归类为一个分型。生存分析显示，伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 的 OS 显著好于伴其他 KMT2A-r 的 AML，这提示将伴KMT2A::MLLT3 的 AML单列为独立的分型可能更为合理。
由于TP53突变常为患者带来极差的预后，因此ICC-2022中将AML-TP53列为独立的分型。在本组病例中，分类为 AML-TP53 的病例也表现为最差的OS。但预后分析也同时显示，AML-TP53组病例的OS与同时伴TP53突变的其他AML分子分型的病例无显著差异。TP53突变一方面对预后有显著不利的影响，另一方面TP53可能与其他遗传学变异同时出现，并且在疾病过程中可能会发生TP53突变的克隆演变，因此将 AML-TP53 列为独立的AML分型的合理性仍有待商榷。
结论
WHO-HAEM5和ICC-2022这两种新的血液肿瘤分类指南都更广泛地考虑遗传学指标，并显著提高了 AML 分类的精确性。WHO-HAEM5 和 ICC-2022之间的差异，例如对伴 RUNX1 突变的 AML 的分类，以及将 AML-TP53 列为独立分型的合理性，仍需进一步研究以进行更合理的定义。
专家点评：
自WHO的国际癌症研究机构（IARC）发布第三版肿瘤分类标准时，开始与血液学领域的国际专家委员会（CAC）合作，于2001年发布了《WHO造血和淋巴组织肿瘤分类指南（第三版）》，开启了用遗传学和基因变异定义血液肿瘤分型的时代。后续该分类体系于2016年更新至WHO-HAEM4R并被广泛应用。但在WHO更新第5版指南时，IARC和CAC未再合作，双方于2022年分布发布了WHO-HAEM5和ICC-2022。
两项指南最大的共同点是都进一步强调基于基因变异对血液肿瘤分型的重要性，并积极纳入新的基因分型。CAC在发布 ICC-2022指南时，特地撰文强调在精准医学时代基于分子机制对血液肿瘤分型是必然的发展趋势。但两项均由国际权威的机构和专家团体发布的国际指南的同时存在，也为临床应用带来了一些困惑。另一方面，两项指南的差异之处也体现了当前血液病诊疗中需要重点关注但仍存争议的问题。
本研究通过对1135真实世界的AML病例进行重分析，评估了两项新版指南应用于AML诊断分型的效能。分析所呈现的结果对于将WHO-HAEM5和ICC-2022指南用于AML的分型诊断，以及深入理解两项指南的差异，有重要的参考意义。相对于WHO-HAEM4R，两项新指南对AML的精准分型都有显著的改进，增加了根据基因变异对AML的诊断分型率，并且进一步改善了预后评估能力。在WHO-HAEM5和ICC-2022指南应用下，都已经有90%的AML可以根据基因异常进行分型诊断，进而为更精准的临床治疗指引方向。
第一作者
陈雪
博士，检验医师，助理研究员
博士阶段由北京大学第一医院和陆道培医院联合培养，关于慢性粒细胞白血病和原发性噬血细胞综合征的研究工作分别发表于Nature Medicine和Clinical Genetics。博士毕业后加入陆道培医学团队，从事血液病实验诊断及相关研究工作，多项研究成果发表于Blood Cancer Journal, British Journal of Cancer，British Journal of Haematology，Cancer Gene Therapy等国际学术期刊。
通讯作者
刘红星
北京陆道培血液病研究院执行院长；陆道培医院病理和检验医学科主任
从事血液病实验诊断及相关研究工作，以通讯/第一作者发表学术论文130余篇。
第七届北京优秀医师；中国非公立医疗机构协会病理专委会常委兼血液病学组组长、中国医药卫生文化协会实验诊断与社会化服务专委会常委、中国抗癌协会肿瘤基因诊断专委会委员/临床检验与伴随诊断专委会委员/肿瘤疫苗专委会委员、北京非公立医疗机构协会检验专委会副主任委员、北京免疫学会理事、北京医学检验学会理事等；《中华医学杂志》通讯编委；《白血病•淋巴瘤》、《分子诊断与治疗杂志》、International Journal of Medical Reviews 编委。
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