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CAR-T治疗
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急性淋巴细胞白血病

白血病是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病,在骨髓和其他造血组织中,白血病细胞大量增生累积并浸润其他器官和组织,使正常造血受抑制。当患者出现乏力、发热、出血、关节、骨骼疼痛,淋巴结和肝脾肿大等表现时,我们需要警惕罹患白血病的可能。需要进行血常规及外周血涂片检查,如血象异常或者外周血发现幼稚细胞应当进行骨穿行骨髓检查,必要时行影像学检查。

白血病分型最早采用的FAB分型依据是骨髓形态检查(俗称骨髓涂片),将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML),并进一步分为L1-3、M0-7,但是随着医学的发展,血液学家们发现仅仅依据FAB分型是不能提示白血病的预后,指导临床治疗,目前WHO白血病分型依据为MICM,根据白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和基因的不同,可以更好的反应患者的预后,从而为临床提供治疗方案,所以初诊患者应该获得全面骨髓相关检查,以便评估预后,指导治疗。目前WHO分型提出骨髓中原始细胞≥骨髓有核细胞的20%,可诊断急性白血病可确诊ALL。

初治急性淋巴细胞白血病的治疗分诱导治疗和缓解后治疗两个阶段。诱导治疗的目的首先是在不让患者冒太大生命危险的前提下迅速减少体内白血病细胞负荷,使病情达到缓解,恢复正常造血与免疫功能;缓解后治疗的目的是清除体内残存白血病细胞,以减少复发,延长生存,乃至治愈。急性淋巴细胞白血病的诱导后治疗包括比较强烈的缓解后化疗、维持治疗和造血干细胞移植(HSCT)。

治愈白血病、减少近期及远期并发症、尽量地减少治疗费用是医生的最高追求目标,对于可用药物治愈的白血病,如中低危险性儿童ALL,首先选择药物治疗,尽量减少并发症。对于不能用化疗治愈的急性淋巴细胞白血病,在患者年龄、脏器功能允许情况下,应尽量用化疗、或放疗或靶向药物减少白血病细胞负荷后采用allo- HSCT。

随着对急性淋巴细胞白血病研究越来越深入,急性淋巴细胞白血病治疗越来越进入分层治疗甚至是个性化治疗、精准治疗的时代。每种类型白血病,甚至每一位患者都是一个特殊的治疗对象,应对不同个体采用以上不同治疗方式进行联合治疗,在治疗后密切监测治疗效果来修正治疗策略。

急性淋巴细胞白血病的预后与其危险度分层有直接关系。一般来说,儿童急性淋巴细胞可分为预后好 、预后中等和预后差三大类。成人急性淋巴细胞白血病可分为预后好 、预后差两大类。儿童pre-B淋巴细胞ALL化疗的治愈率很高,而成人靠化疗根治的概率较儿童低的多。

成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一,约占成人急性白血病的20%~ 30%.急性淋巴细胞白血病可分为急性B淋巴细胞白血病和急性T淋巴细胞白血病。根据细胞遗传学预后分组为:预后良好遗传学异常包括超二倍体(51~65条染色体)、t(12;21)(p13;q22)和(或)ETV6-RUNX1;预后不良遗传学异常包括亚二倍体(<44条染色体)、t(v;11q23)[t(4;11)和其他MLL重排]、t(9;22)(q34; q11.2)、复杂染色体异常。

指标

预后好

预后差

B-ALL

T-ALL

诊断时白细胞WBC(x109/L)

<30

>30

>100(?)

免疫表型

胸腺T

早前B(CD10-)

前体B(CD10-)

早前T(CD1a-,sCD3-)

成熟T(CD1a-,sCD3+)

遗传学或基因表达谱

TEL-AML1(?)

HOX11过表达(?)

NOTH1(?)

9P缺失(?)

超二倍体(?)

t(9;22)/BCR-ABL

t(4;11)/ALL1-AF4

t(1;19)/E2A-PBX(?)

复杂异常(?)

低亚二倍体/近四倍体

HOX11L2过表达(?)

CALM-AF4过表达(?)

复杂异常(?)

低亚二倍体/近四倍体

治疗反应

泼尼松反应

达CR的时间

CR后MDR

 

好(?)

早期

阴性/<10-4

 

差(?)

较晚(>3-4周)

阳性/>10-4


年龄

<25岁,<35岁

>35岁,>55岁,>70岁


其他因素

依从性、耐受性及多药耐药、药物代谢基因的多态性等



注:CR:完全缓解;MRD:微小残留;?:可能有意义,但尚未达成共识

我国儿童白血病中95%以上是急性白血病,其中65%-70%是急性淋巴细胞白血病,儿童ALL的治疗根据危险度分型实施化疗,使其完全缓解率(CR)率可达95%以上,5年以上无事件生存率客家80%-90%,儿童ALL是当今疗效对号、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。不同危险度的ALL亚型有不同的预后,为了改善高危险度ALL的疗效和减轻危险度ALL的治疗毒副作用,应按不同危险程度采用不同强度的治疗方案。

儿童ALL危险度分型:分为低危型、中危型、高危型、

(1)危险因素

 1)诊断时外周血WBC≥50x109/L,<100x109/L;

2)DNA指数<1.16或>1.6

3)染色体核型异常为t(1;19)、 t(8;14)等或染色体为低二倍低(<45)

4)T-ALL

5)诊断或诱导治疗中并发中枢神经系统白血病和(或)TL者。

6)诊断时外周血WBC≥100 x109/L;

7)染色体核型异常为t(9;22)、t(4;11)者

8)发病年龄<1岁或>12岁

9)早期治疗效应不佳

 A泼尼松60mg/m2  治疗7天外周血白血病细胞≥1 x109/L;

 B)诱导治疗第19天骨髓象呈原淋+幼淋>5%者

 C)诱导治疗第35天未缓解者。

(2)危险度分型

  1)低危型:不存在上述危险因素中任何一项者。

  2)中危型:存在危险因素第1-5项中的1项或多项者

  3)高危型:存在危险因素第6-9项中的任何1项者。

成人ALL移植适应症:

2007年ASH对于<55岁成人ALL根据危险分层进行allo-HSCT的建议:<40岁患者,若有HLA相合同胞供者,无论高危或标危,CR1推荐HLA相合同胞供者HSCT,若无HLA同胞相合供者,高危患者CR1建议相合无关供者HSCT(非血缘)。对于既有不良预后因素(ph阳性ALL,诱导治疗后MRD大于等于10-3,大于等于CR2或原发难治ALL患者,只要有HLA相合供者均推荐allo-HSCT.

儿童ALL移植指征:

1、CR1:诱导治疗失败ALL泼尼松反应不佳的BCR-ABL(+)ALL,起病史粒细胞大于0.3x109/L或年龄小于6个月的MLL+婴儿ALL,诱导治疗2疗后MRD大于等于10-3 的ALL

2、CR2:非单纯的随外复发、非停药6个月以上且为低危的ALL复发患儿

3、CR3以上:均应移植

4、未CR:无移植指征。ALL患儿在未CR的状态下接受造血干细胞移植,移植后几乎全部复发,难以获得长期生存,所以一般认为这样的患者没有移植指征。

但可喜的CAR-T细胞治疗使难治及复发的B-ALL有了突破性的进展,我院致力于CAR-T治疗的有效性及安全性临床研究,已经完成近300余例临床案例,有效率高达90%,同时我院在CAR-T桥接移植这一技术中位于世界领先的地位。根据我院数据分析结果显示对于难治/复发的B-ALL通过CAR-T达到CR后桥接allo-HSCT安全可行,力争使更多患者获得长期无病生存。

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