一年多前听说要拍《印度药神》时，并没有很在意。主要是对其能否顺利开拍以及公映并无多少信心。听闻《我不是药神》即将上映的消息后，我第一反应是应该鼓励我们这个血液病专科医院的同事们都去看这个电影。希望大家尤其年青的同事们，可以更具体地了解慢性粒细胞白血病（CML，慢粒）对患者生活的影响，现实中疾病、医疗、生命、伦理、经济、法律等之间的相互纠葛。多一些真切的感受，可能也会对工作的使命感带来一些促进。
这个上总有一些机缘，能结识一些感动的人和事。作为一名主要在实验室工作的检验医师，按说与患者沟通并不太多，但慢粒患者是例外之一。我自2006年硕士毕业后工作的这十多年中，慢粒的治疗正处于一个快速进展期。格列卫的推广应用，把慢粒这种致死的恶性血液肿瘤很大程度上变成了一种慢性可控疾病。病人数相对较多（是发病率第一位的白血病）、可以长期高质量生存、需要长期用药、“肿瘤”和耐药突变带来的心理压力、高昂的药物经济负担等，催生了一个相对特殊的群体——慢粒病友群。其他血液病也有一些病友群，但都没有慢粒病友群长期和稳定。每一个白血病患者及家庭都有他们自己的故事，过去的十多年，慢粒的故事有独特的时代和疾病特点。
这本册子里讲述了16个慢粒患者的故事，是2015年9月20日（慢粒日）我应邀参加“第三届中国慢粒患者大会”时拿到的。我一直珍藏着，并且介绍给儿子看，以期望他更多地了解生命的意义和价值。
从事血液病工作十多年，与慢粒病友沟通也有十多年。见证了慢粒治疗的进展，听到了很多故事，结识了多位朋友，也有一些感动和触动。既有发现自己患病后，自此投身于公益事业的北大优秀校友；也有先是在业余时间做造血干细胞志愿者，没过多久拔牙时却发现自己得了慢粒的热心病友，而且持续好几年时间BCR-ABL1定量没有转阴，等后来终于持续转阴时，我也替她感觉轻松了很多；还有曾经每周都不辞辛苦到燕郊来教我们同事羽毛球的“牛”慢粒病友。他诊断慢粒已30多年，亲历了多代治疗方案的进展。但不幸的是，去年还是发生了耐药和急变，不得不进行了造血干细胞移植治疗。所幸的是他移植后一切情况都还好，祝他能通过移植治愈。目前格列卫治疗还不敢说能治愈慢粒（因此需要长期服药），但造血干细胞移植可以，也算是不幸中一个好的期待吧。
电影源于生活、改编自生活，也仅仅只能反映现实的一角。真实生活中很多故事比电影中的更精彩，更有真切的感触和感动。因为十多年的沟通交流，对于慢粒病友们曾经面临的困惑、心理压力、用药的经济压力，以及自我救赎有一些了解。对于电影的宣传海报，我喜欢的是并不多见的这一张，它更能表达慢粒病友们曾经所处的困境。
令人欣慰的是，这几年慢粒治疗的方案、经验、疗效都有了显著的进展。在1982年以前，慢粒患者的10年生存率仅有8%。而2001年起格列卫及其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物应用后，慢粒患者10年生存率已高达92%。但“肿瘤”未能治愈的魔咒和随时可能发生的耐药复发的风险依然给病友们带来很大的心理压力。要知道其他一些非肿瘤的慢性疾病（如糖尿病等），十年生存率也未必能达到92%。同样带病生存期间，慢粒患者的生存质量也未必更差。同时国产药上市、全面纳入医保等因素，患者所承担的经济压力也已显著减低。从医学的治疗进展来说，慢粒已经很大程度上成了一种慢性可控疾病。
慢粒从来都是肿瘤诊疗的范例，在这个疾病的诊疗研究中，产生了多个第一。费城染色体（Ph）是第一个发现的肿瘤相关的染色体异常、BCR-ABL1是人类鉴定的第一个肿瘤相关的融合基因，而伊马替尼（原研药商品名格列卫）是第一个人工设计的小分子靶向药。从慢粒研究中得到的启发，可以帮助推动其他肿瘤（包括其他白血病）诊疗方案的改进。医学的进展是水滴石穿、日积月累的过程。两三年前，我还经常跟同事们说血液肿瘤中研究多的是慢粒，但每个月新的研究进展中，单病种论文多的还是慢粒。但这两年来，慢粒的论文比重有些减少，这一方面也是好事，说明慢粒诊疗相关的问题已经很大程度上得以了解决。
规范诊治很重要；还可以精益求精
虽然说慢粒的治疗已经取得了总体上很可喜的疗效，但要达到佳的疗效还需要规范的用药指导和治疗监测，而且仍有一些问题需要解决或可以进步之处。仍待的解决的问题有：仍有少部分患者原发药物反应不佳，或有显著造血抑制等副作用；继发耐药和急变就像一个不定时炸弹，如何尽量减少或消除。而且虽然号称生活质量接近于未患病人群，但还是有所不同，比如轻度浮肿和皮肤易损伤是大多数病友都有的副作用。即使可以长期用药维持不复发，那如果能够治愈不再服药也是更好的事情。
作为面向临床提供检测服务的病理和检验医学科人员，我们不是药神，更不是药物研发人员。但药物是用来治病的工具，我们可以提供全方位的检测指标帮助把这个工具使用的更准确。规范和正确的治疗是10年生存率达到92%的前提，不规范的治疗则容易导致耐药复发甚至急变。另一方面，当92%可以轻松达到以后，剩下的8%怎么解决？以及如何进一步提高生存质量、进一步减少经济负担又成了新的关注点。这十多年来，对于单病种的血液肿瘤，我们所做的研究工作系统、多的也是慢粒。
慢粒的诊断，不要漏掉一个
大家已经熟知，费城染色体（Ph）和其形成的BCR-ABL1融合基因是慢粒的分子（基因）标志。约3-5%的慢粒患者由于隐匿性异位，染色体核型并无典型的费城染色体形成。但所有的慢粒患者都应该有BCR-ABL1，其已经成为慢粒诊断的金标准。BCR-ABL1也有不同的基因型，绝大多数慢粒患者是e13a2和e14a2两种基因型。因此绝大多数实验室做慢粒的BCR-ABL1检测时，只检测这两种基因型。
但总有一些疾病的发生并不那么循规蹈矩，我们发现约2-3%的慢粒患者是这两种以外的基因型，如下图所示的e8a2伴额外片段插入型。这部分患者经常由于BCR-ABL1基因序列的变异而导致检测出现假阴性，尤其再有隐匿性Ph染色体异位时，会给诊断带来困难。这部分患者绝大多数对伊马替尼或其他TKI类药物治疗是有效的，漏诊或错误诊断则可能使患者贻误佳的治疗方案和时机。
为了解决此问题，我们设计了涵盖了BCR基因和ABL1基因转录本全长的BCR-ABL1融合基因筛查方案，理论上可以检测出所有可能发生的BCR-ABL1基因型。利用此方案，我们已帮助60多例具有少见/变异型BCR-ABL1的患者明确其基因序列和诊断。
BCR-ABL1作为慢粒肿瘤细胞特征性的分子标志，也是疗效检测的金标准。治疗后BCR-ABL1定量值下降越快的，说明治疗反应好，体内残存的肿瘤细胞少，耐药突变和复发的概率低，也就越安全。
总体上来说治疗后BCR-ABL1定量值下降越快越好、降的越低甚至完全转阴性更好。而检测值很低时的增加可反映早期耐药复发的可能，应予以警惕或采取干预措施。2018年新版的NCCN指南中也已经纳入尝试性停药的内容，指南中总结了多项研究的结果：治疗后获得两年以上的持续的深度分子生物学缓解的患者，约半数可以长期停药而未监测到复发。这里的深度分子生物学缓解指BCR-ABL1定量值较初诊水平减低一万（MR4.0）或十万倍（MR5.0）以上。实际上在进行停药尝试的研究时，应用多的是MR4.5或MR5.0作为指标，这已接近于大多数实验室可以稳定做到的检测极限。一个现实是，MR5.0是大多数实验室并不容易保证做到的检测灵敏度。
在治疗已经取得显著的效果以后，我们还希望终有一天能够把体内的肿瘤细胞彻底赶尽杀绝，或者在他们即使很少量存在时也能发现和评价它们。高灵敏度精确定量监测BCR-ABL1越来越显得重要。自2003年欧洲EAC协作组发表了一套包括BCR-ABL1在内的血液肿瘤融合基因定量检测方案（EAC2003）以后，很多国内外的实验室都在沿用该方案。我们在EAC2003方案的基础上，用我们自己发明的技术对其引物和探针序列进行了改进设计。该技术可以使基因定量检测的信噪比增加一倍，适用于各种融合基因检测。信噪比的增加显著增强了BCR-ABL1的检测灵敏度和准确性。
而且我们还发现EAC2003方案的ABL1内参引物在扩增特异性上有个小缺陷：可以扩增基因组DNA并产生信号，这就意味着检测时基因组DNA序列会对检测准确性带来不利影响。虽然这个影响某些程度上可以认为微不足道，但如果对检测的准确性做极致追求时并非如此。因此我们更改了ABL1内参引物和探针的设计，从技术上完全避免了这个问题。
BCR-ABL1激酶区突变是伊马替尼等TKI类药物耐药和复发的主要原因。TKI类药物是设计为作用于BCR-ABL1激酶区的ATP结合结构域从而发挥药理作用的。但肿瘤细胞很聪明，可以通过基因突变使蛋白构象变化，使药物不能结合的同时保留异常的激酶活性，从而发生耐药和复发。
耐药是每个人都不愿看到的，但它又像个不定时炸弹一样随时可能发生。每一个新的肿瘤细胞产生时，都有一定的概率发生耐药突变。所以总体来说，体内的肿瘤细胞越少（BCR-ABL1值越低）耐药突变发生的概率越低。但不是所有的耐药都是不可以逆转的，对耐药突变的生物学规律的理解，对于指导耐药突变发生后的干预治疗非常重要。
我们自2009年起便观察伊马替尼治疗慢粒时耐药突变动态变化的规律，该研究被选为2010年美国血液学会年会的口头报告，在国际上也是较早对肿瘤细胞克隆演变的研究。彼时肿瘤基因组会动态变化的概念还远远没有形成像现在这样的研究热点。基于此研究提出的部分耐药突变可以通过联合应用常规药物逆转的猜想，后来也被其他研究组的论文证实。现在已经有了更多的TKIs可以选择，了解不同耐药突变对不同药物反应的规律，仍是耐药突变后选择更换TKIs的重要依据。
对治愈的期待
近几年慢粒治疗研究的重要进展之一在于对于长期停药和治愈的可能性的探究，并如上述已被纳入2018年NCCN诊疗指南的参考。但单用伊马替尼等TKI类药物的前提下，对于长期停药和治愈的探索依然步履维艰。基于对慢粒TKI耐药突变规律的理解，和急性早幼粒细胞白血病双靶向治疗联合化疗可以接近全部治愈的启示，自2009年开始我便呼吁药企和研究者们在新药研发和新方案研究时，或许应该再增加一个思考角度：发掘慢粒的其他治疗靶点。伊马替尼、达沙替尼等TKI类药物由于针对同一个靶标，不能联用，也不能有协同的治疗效果。或许对于慢粒达到治愈的方式，更佳的策略是双靶向药物联合应用。
现在我们看到了新的希望，作用于BCR-ABL1上另一个靶点（非伊马替尼结合的激酶结构域）的变构抑制剂ABL001已经被开发。研究显示，ABL001单药应用可以获得与伊马替尼近似的肿瘤细胞抑制效果。而且它还有个好处，就是可以与伊马替尼等TKI类药物联合应用，起到协同的作用。
虽然看起来还有些遥远。但过往的十多年以来，伊马替尼的应用经验已经显著增加、药价也已大幅下降、还有了更多的TKI类药物可以选用。我们有理由期待，未来对于慢粒有更多便宜有效的药物可以选用。
精准用药，标准剂量是否适合每一个患者？
我们都知道每个人的饭量不同，那么伊马替尼统一的标准剂量是否适合于每个患者呢？临床上，医生们已经熟知对部分药物必需做药物浓度检测。但伊马替尼看起来似乎不属于必需做药物浓度检测之列，因为有严重毒副作用甚至难以耐受的患者并不多见，而且用标准剂量治疗时，总体效果看起来已经很好。
四年前我们开展伊马替尼药物浓度监测项目时，当时这个药需要做浓度监测以指导临床治疗的文献依据并不太多。但我告诉同事们，即使为了鉴别患者所用药物的真假，这个项目也需要存在。因为彼时有很多患者在服用各种不同途径来源的仿制药，甚至假药和真实剂量不足的情况都可能存在，但对药物品质和成分的各种担忧又难以寻求答案。在不同的历史背景下，某些监测项目可以有其特殊的存在意义。
但我们的工作和近年来的多项研究报道都越来越多地提示：伊马替尼药物浓度监测对于确定每个患者适合于他自己的、佳的药物剂量，和进一步改进疗效是有帮助的。近年来的文献研究基本一致认为伊马替尼血浆药物浓度达到1000ng/ml才是理想的，对于需警惕的药物浓度的高限值尚无建议。在2015年的美国血液学会年会上，法国的一个工作组报道慢粒患者标准剂量（400mg/天）用药时，甚至有2/3的患者实际达不到理想的血浆药物浓度（1000ng/ml）。对其中的一半患者增加用药剂量，使其血浆药物浓度达到1000ng/ml以上后，达到深度分子生物学缓解的比例较未增加剂量的对照组显著提升，并且毒副作用并无显著增加。
我们的数据也显示同样剂量用药时，不同患者间血药浓度可以有显著差异。按标准剂量用药时，有相当比例的患者实际血浆药物浓度并未达到理想值。还有少部分患者因血药浓度过高带来严重的毒副作用，对这些患者减低用药剂量后，毒副作用显著减低并且可以维持很好的疗效。
未来会越来越好
面对疾病的复杂性和现在医学的能力，我也曾经是个怀疑论者。但十多年来，我目睹和亲历了医学的飞速进展。疾病的规律虽然复杂，但我们正在逐渐地深入了解。虽然需要解决的难题仍有很多，但正在越来越快地被攻克。至少有三种血液肿瘤治疗的显著进展给了我很大的信心：慢粒的治疗较30年前已有很大改善；急性早幼粒细胞白血病已由曾经凶险的白血病变为几乎可以完全治愈；儿童急性淋巴细胞白血病也由30年前的约10%到现在的超过90%可以治愈。其他领域如唐氏综合征患儿的出生已经从技术上可以完全避免，经典孟德尔遗传病的避免也已经有了可行的技术方案，越来越多的疾病可以早期诊断甚至有针对性的预防。
医者尚需努力，积跬步以至千里，相信未来美好且可以期待。我们许下了美好的愿景，也会投身其中，患者和家属们的期待和信任，给予我们大的动力。
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