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噬血细胞综合征

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)

又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)是一种多器官、多系统受累,并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。 HLH是一种侵袭性强、潜在的致命综合征,源自淋巴细胞和巨噬细胞的异常活化增强,以淋巴细胞异常活化产生高浓度细胞因子为特征。

发病机制:

持续免疫活性及高水平细胞因子导致HLH的临床现象。NK细胞和CTLs细胞通过包含穿孔素蛋白和颗粒酶的囊泡杀伤目标。在效应细胞和靶细胞接触后,形成免疫突触,溶细胞囊泡移动到接触部位,随后发生细胞膜融合,释放内容物。

CTL和NK细胞的细胞毒杀伤靶细胞的能力时清除抗原刺激增生的淋巴细胞和保持免疫应答自限性的重要机制。一旦该机制出现障碍,就会使机体免疫应答失控而导致HLH发生。

活化的巨噬细胞不仅分泌铁蛋白,亦分泌纤维蛋白酶原激活剂导致纤维蛋白溶酶水平升高及纤溶亢进。

高浓度可溶性白介素2受体(sCD25)α链源自活化的淋巴细胞。肝脾大、肝转氨酶、胆红素升高及神经学症状是活化的淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官所致。INF-γ和CD8+T细胞在HLH发展过程中的作用,于穿孔素缺乏的鼠模型中得以体现。

怎样的病人需要警惕HLH:

1、持续发热,肝脾肿大和血细胞减少三联征;

2、发热、全血细胞减少合并不明原因肝衰竭;

3、不明原因大热,并伴有血小板减少,铁蛋白显著升高。

临床表现: 

持续发热

肝脾大

淋巴结肿大

中枢神经系统症状(兴奋性增高,前囟饱满、抽搐等)。


HLH所有症状均可用高浓度细胞因子、活化的淋巴细胞和巨噬细胞浸润器官等来解释;发热由IL-1、IL-6诱导;TNF-α抑制脂蛋白脂酶引起高脂血症;

血细胞减少原因:

1、增多的噬血细胞破坏血细胞;

2、血清中存在造血干祖细胞增殖的抑制物。

实验室检查:

1、血象:多为血细胞减少,以血小板减少为著,板的变化可作为本病活动的一个指征。 

2、骨髓:早期为中度增生性骨髓象,噬血现象不明显,晚期可见吞噬现象,主要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞、组织细胞等。

3、生化:早期就出现TG升高,转氨酶及胆红素可增高,其改变程度与肝受累的程度一致,LDH也可升高,若显著升高,需注意淋巴系统恶性肿瘤的可能。 

4、脑脊液:细胞中度增多,多为5-50×106/L,主要为淋巴细胞,偶见噬血细胞,蛋白升高,糖降低,部分有症状的患者,脑脊液检查可能正常。

5影像检查:部分病人可见间质性肺浸润,肝脾肿大,晚期病人头颅CT、MRI检查可见异常脑室周围白质异常、脱髓鞘、出血、萎缩、水肿及脑部钙化。

 

国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准:

满足下列八项中的五项:

•发热>=38.5℃

•肝脾大

•细胞减少(Hb<90g/L,Plt<100*10/L,Neu<1*109/L);

•高甘油三酯血(症) 和/或低纤维蛋白原血症

 空腹甘油三酯=>3mmol/L,FIB<1.5g/L;

•低或缺乏NK细胞活性(里程碑意义的诊断指标之一);

•组织显示吞噬血细胞作用;

•高铁蛋白血症(铁蛋白>500ug/l,在诊断HLH中灵敏度为84%,ALLEN CE提出铁蛋白高于1万ug/L对HLH的诊断有90%的敏感性及96%的特异性);

•可溶性白介素2受体(sCD25)增高(sCD25>2400u/mlNK )

我院特检室可做HLH相关的18种基因。

 

HLH分类:

原发HLH

    家族性HLH(FHL)

    免疫缺陷综合征相关HLH

继发HLH

    病毒感染相关HLH

    其他感染相关HLH

    恶性肿瘤相关HLH

    与自身免疫病相关的巨噬细胞活化综合征(MAS) 

原发性HLH患者可以发生在成年期,其发病和病情的加重也常由各种感染诱发。

感染相关的HLH是最常见的类型,尤以EBV感染易见;肿瘤在成人多于儿童,

治疗:

国际组织细胞学会第一次实施HLH94方案 

国际组织细胞学会第二次实施HLH04方案 

一线治疗: 

  药物:皮质激素(地塞米松); 

     鬼臼类毒素(依托波甘);
       免疫调节剂(环孢素); 

MTX:<1 6="" 8="" 10="" yr="" 1-2="" yrs="" 2-3="">3 yrs 12 mg.

泼尼松:<1 4="" 6="" 8="" yr="" 1-2="" yrs="" 2-3="">3 yrs 10 mg.

注:鞘内注射仅在中枢神经系统症状或不正常的脑脊液检查未好转时进行,一般不宜>4次 

 

血浆交换


二线治疗(21天方案): 

地塞米松20-6mg/M2(分2次/天)×4天, 

甲氨蝶呤  40mg/周, 

门冬酰胺酶 1万U  肌肉注射  1次/隔日×4次

HSCT

 

预后:

  原发性HLH与死亡相关危险因素: 

  年龄>30岁, 

  DIC,

  铁蛋白(>500ng/ml), 

  β2微球蛋白(>3.0ug/ml), 

  贫血(Hb<100g/L),

  血小板减少(PLT<100×109/L), 

  黄疸

继发性HLH与死亡相关危险因素: 

  潜在的疾病的严重性,

  细胞因子风暴的强度,

  总体来说,预后不良,约半数病人死亡!

淋巴瘤相关的HLH患者预后绝对不良,主要死亡原因:出血、感染、多脏器功能衰竭和衰竭。

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