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多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是恶性浆细胞肿瘤。浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞,骨髓中的浆细胞发生恶变即可形成多发性骨髓瘤。也称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征是骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成,极少数患者可以是不产生M蛋白的不分泌型多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄>40岁。多发性骨髓瘤的病因未明,可能与射线和化学物质等有关。 
多发性骨髓瘤起病缓慢,早期无明显症状,容易被误诊。多发性骨髓瘤的临床表现多样,主要有贫血、感染、出血、骨痛、病理性骨折、肾功能不全、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

1.贫血和出血

贫血较常见,多为首发症状,早期贫血轻,后期贫血严重。晚期可出现血小板减少,导致皮肤黏膜出血,严重者可致内脏及颅内出血。

2.骨痛、病理性骨折

骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞,使骨质溶解、破坏,骨痛是最常见的症状,多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤细胞对骨质破坏,会造成骨骼局灶性空洞形成,在X线平片上出现典型的“虫噬样”改变,严重者会引起病理性骨折,可多处骨折同时存在。

3.肾脏病变

由于瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白,会导致肾脏滤过功能受损或者肾小管堵塞,大多数患者尿常规检查有蛋白、红细胞、白细胞、管型,出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症,可形成尿酸结石。也可出现肝、脾肿大、颈部淋巴结肿大等。器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。

4.神经系统症状

髓外浆细胞瘤累及神经系统可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。

5.高黏滞综合征

可发生头晕、眼花、视力障碍,并可突发晕厥、意识障碍。

典型的多发性骨髓瘤患者诊断并不困难,所有患者的初始诊断检查应包括病史、体格检查以及以下血液化验及检查:

血液检查:血常规、肝肾功能(包括白蛋白、乳酸脱氢酶)、电解质(包括钙离子)、凝血功能、血清蛋白电泳(包括M蛋白含量)、免疫固定电泳(在轻链型加做IgD)、β2微球蛋白(β2-MG)、C反应蛋白、外周血涂片(浆细胞百分数)、血清免疫球蛋白定量(包括轻链)、 血清游离轻链(sFLC)

BUN和肌酐升高提示肾功能减退,而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。β2微球蛋白水平可反映肿块的情况,现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。血清蛋白电泳可检测血清中的单克隆蛋白(M蛋白)成分。免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)的定量水平、血清蛋白电泳(SPEP)、血清免疫固定电泳(SIFE)以及轻链定量,可以明确具体的异常抗体类型,以助多发性骨髓瘤的诊断及分型。通过对不同蛋白的含量和比例评估,尤其是M蛋白,可帮助追踪多发性骨髓瘤的进展情况和治疗反应。心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性或者轻链沉积病患者,检测心肌酶谱、肌钙蛋白、B型利钠肽(BNP)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)等。

尿液检查:尿常规、蛋白电泳、尿免疫固定电泳、尿轻链定量、24 h尿蛋白定量。

骨髓检查:骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检+免疫组化、染色体、流式细胞术、多发性骨髓瘤相关FISH检测,检测位点建议包括:IgH易位、17p-(p53缺失)、13q14缺失、1q21扩增;若FISH检测IgH易位阳性,则进一步检测t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)等。

影像学检查:全身X线平片(包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎),或CT(局部或全身低剂量)/MRI(全身或局部包括颈椎、胸椎、腰骶椎、头颅)、PET-CT。

其他检查:胸部CT、心电图、腹部B超,怀疑淀粉样变性者,需行腹壁皮下脂肪或受累器官活检,并行刚果红染色。怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者,需行超声心动图检查。

诊断标准

参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南,诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准。

无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)诊断标准(需满足第3条+第1条/第2条)

1.血清单克隆M蛋白≥30 g/L,或24 h尿轻链≥0.5 g;

2.骨髓单克隆浆细胞比例10%~60%;

3.无相关器官及组织损害(无SLiM、CRAB等终末器官损害表现)。

有症状(活动性)多发性骨髓瘤诊断标准(需满足第1条及第2条,加上第3条中任何1项)

1.骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤;

2.血清和/或尿出现单克隆M蛋白;

3.骨髓瘤引起的相关表现

 (1)靶器官损害表现(CRAB)

   •[C]校正血清钙>2.75 mmol/L;

   •[R]肾功能损害(肌酐清除率<40>177 μmol/L);

   •[A]贫血(血红蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L);

   •[B]溶骨性破坏,通过影像学检查(X线片、CT或PET-CT)显示1处或多处溶骨性病变。

 (2)无靶器官损害表现,但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)

   •[S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%;

   •[Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100;

   •[M] MRI检查出现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。

分型

依照异常的免疫球蛋白类型分为:IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。

MM如何治疗?

1.治疗原则

1)对有症状的MM应采用系统治疗,包括诱导、巩固治疗(含干细胞移植)及维持治疗,达到SD及以上疗效时可用原方案继续治疗,直到获得最大程度缓解;不建议在治疗有效患者变更治疗方案;未获得MR的患者应变更治疗方案。

2)对适合自体移植的患者,应尽量采用含新药的诱导治疗+干细胞移植;诱导治疗中避免使用干细胞毒性药物(避免使用烷化剂以及亚硝脲类药物,来那度胺使用不超过4个周期)。

3)所有适合临床试验的患者,可考虑进入临床试验。

2.有症状骨髓瘤的初始治疗:

(1)诱导治疗:患者的年龄(原则上≤65岁)、体能及共存疾病状况决定其是否适合行自体造血干细胞移植。

移植候选患者诱导治疗不宜长于4~6个疗程,以免损伤造血干细胞并影响其干细胞动员采集,硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率。

(2)自体造血干细胞移植(ASCT):肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植,早期移植者无事件生存期更长。对于原发耐药患者,ASCT可作为挽救治疗措施。对于移植候选者,建议采集足够2次移植所需的干细胞量。若首次移植后获得CR或VGPR,则暂不考虑第2次移植;若首次移植后未达VGPR,可序贯行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6个月内进行。

(3)巩固治疗:为进一步提高疗效反应深度,以强化疾病控制,对于诱导治疗或ASCT后获最大疗效的患者,可采用原诱导方案短期巩固治疗2~4个疗程。

(4)维持治疗:长期维持治疗通过延长疗效反应的持续时间与无进展生存期,最终可改善患者总生存。可选用来那度胺或沙利度胺单药、硼替佐米联合沙利度胺或泼尼松。

(5)支持治疗:

① 骨病的治疗:口服或静脉使用双膦酸盐:包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸。双膦酸盐适用于所有活动性MM患者。无症状性骨髓瘤不建议使用双膦酸盐,除非进行临床试验。静脉使用双膦酸盐建议MM诊断后前2年每月1次,2年之后每3个月1次。口服双膦酸盐可以长期使用。使用前后注意监测肾功能,并根据肾功能调整药物剂量。双膦酸盐使用前应该进行口腔检查,使用中避免口腔侵袭性操作。有病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗;低剂量放疗(10~30 Gy)可以作为姑息治疗,用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫;在干细胞采集前,避免全身放疗。

② 高钙血症:水化、碱化、利尿,如患者尿量正常,则日补液2 000~3 000 ml;保持尿量>1 500 ml/d;使用双膦酸盐和/或降钙素。

③ 肾功能不全:水化、利尿,减少尿酸形成和促进尿酸排泄;有肾功能衰竭者,应积极透析;避免使用非甾体消炎药(NSAIDs);避免使用静脉造影剂;注意监测肾功能。

④ 贫血:可考虑使用促红细胞生成素治疗。

⑤ 感染:如反复发生感染或出现威胁生命的感染,可考虑静脉使用免疫球蛋白;若使用大剂量地塞米松方案,应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染。

⑥ 凝血/血栓:对接受以沙利度胺或来那度胺为基础的方案的患者,建议预防性抗凝治疗。

⑦ 高黏滞血症:血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。

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