T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ T-ALL/LBL）包括急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），是一类进展较快的恶性血液病。早年，这类疾病在成人中的预后并不理想，但随着新药物、新方案以及CAR-T细胞治疗等技术不断发展，如今越来越多的患者能够获得长期生存机会。
10月23日，张弦主任受邀做客暖白儿童，从疾病特点、风险分层、初始治疗、复发/难治治疗、CAR-T细胞治疗等方面，为患者及家属进行清晰易懂的科普，本文将讲座主要内容整理成文，方便大家学习。
01、T-ALL/T-LBL 的疾病特点与危险度分层
T-ALL和T-LBL本质上都是T淋巴母细胞的恶性肿瘤，一个主要表现为骨髓和血液受累（白血病），另一个主要表现为淋巴结或纵膈等部位的肿块（淋巴瘤）。
在诊断时，我们会根据形态、免疫分型、染色体、融合基因筛查、基因突变筛查、病理等一系列指标对患者进行危险度分层，这直接关系到治疗策略的选择和预后判断。
高危因素主要包括：
年龄：通常年龄较大，例如成人，尤其是超过30-40岁，其预后比儿童差。
高白细胞计数：发病时白细胞计数大于100 x 10^9/L。
髓外侵犯，特别是中枢和纵膈大肿块
特定的免疫表型： ETP-ALL（起源于胸腺早期前体T细胞(ETP)
细胞遗传学/分子学异常： 包括SIL::TAL1融合基因、SET::CAN 融合基因、TP53基因突变等。
早期治疗反应（微小残留病MRD）： 这是非常关键的一个指标。如果患者在第一个疗程化疗后，MRD仍大于10^-4（即万分之一），提示化疗效果不理想，这类患者我们定义为高危。
此外，我们医院还发现并报道了一类极为高危的患者，伴有t(8;14)/TRAD-MYC基因异位的T-ALL/LBL，其预后非常差。在我们的回顾性研究中，在没有CAR-T治疗的时代，这些患者几乎都在早期（半年内）死亡。但在有了新的治疗手段后，部分患者得以挽救。这类患者绝对属于超高危类型。
明确了危险度分层，接下来看治疗，我们将初诊患者和复发难治患者分开讨论。
02、T-ALL/T-LBL 初次诊断的患者
对于初次诊断的患者，目前公认的是，儿童ALL的治疗效果优于成人。
对于青少年（通常指25岁以下）和年轻成人（AYA一般指30或40岁以下）患者，推荐采用儿童或儿童类似的强化疗方案进行治疗。其治疗方案通常遵循明确的治疗阶段：诱导缓解→巩固治疗→维持治疗。其中，大部分患者主要通过化疗即可治愈，但是大部分高危患者需要移植才有希望治愈。
对于成人T-ALL/LBL，一般建议化疗缓解后进行异基因造血干细胞移植。当然，部分年轻的、无高危因素的成人患者也可能不需要移植，单纯通过化疗治愈。
无论是儿童还是成人方案，都特别强调中枢神经系统白血病（CNSL）的防治。对于所有患者，特别是高危和已有CNSL的患者，一定要进行足够剂量的鞘内注射化疗（通常不少于20次）。
03、T-ALL/T-LBL 难治复发的患者
一旦T-ALL/LBL患者出现复发或难治，异基因造血干细胞移植是必经之路，是唯一可能治愈的手段。但是，不能带着高肿瘤负荷直接去移植。移植前能否达到完全缓解（CR），特别是MRD转阴的深度缓解，是影响移植效果的关键。
那么，如何才能在移植前达到MRD转阴的深度缓解呢？
我们需要综合运用各种手段，包括：化疗、靶向治疗、放疗、免疫治疗（如CAR-T）等，我们要将这些方法结合使用。不是说有了CAR-T就不用化疗，也不是说只靠化疗就能解决所有问题。
具体的治疗选择目前无统一意见，可选择的方案包括：
CAR-T细胞治疗（如靶向CD7、CD5的CAR-T）等。对于难治复发的T-ALL/T-LBL患者，CD7 CAR-T的疗效非常好，完全缓解率可达90%左右。
化疗±靶向治疗：常用化疗方案包括：再诱导化疗（如VILD方案）、针对ETP亚型CAG/CLAG方案等。
小分子靶向药的选择：包括：BCL-2抑制剂、去甲基化药物、HDAC 抑制剂。
病例一
这位患者诊断为T-LBL/白血病，伴有多个高危因素，包括巨大的纵膈肿块包裹大血管，多处淋巴结肿大，胸腔和心包积液。基因检测发现她属于我们前面提到的那个超高危类型——伴有TCL1A::TRB融合基因，在外院接受了多种强力化疗方案效果均不佳。
转到我们医院时，患者状况极差。我们尝试使用了一个低强度、低毒性的组合：维奈克拉+西达本胺+一个低剂量的化疗药。没想到效果出奇地好，病灶迅速消退，骨髓也达到缓解。但是，我们知道这种缓解难以持久，于是迅速进行了CD7 CAR-T续贯异基因造血干细胞移植。这个案例展示了在化疗耐药后，巧妙运用靶向药物可以为移植创造宝贵的机会。
CAR-T细胞治疗： 这是目前最前沿和有效的桥接移植的手段。
目前我们开展的CAR-T主要是针对CD7靶点的，分为两种：
自体CD7 CAR-T：
适用于难治复发的CD7阳性的T-ALL/LBL，还有部分表达CD7的急性髓系白血病和混合细胞白血病。其特点是完全缓解率高，骨髓评估CR率90%。安全性较好，没有严重的细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），疗效非常显著。我们早期20例患者的研究结果2022年发表在了BLOOD上。
在更大样本（60例患者）的数据中，仍然保持了很高的完全缓解率高，骨髓评估CR率90%。后续行异基因造血干细胞移植的总生存（OS）和无进展生存（PFS）率均在60%左右，是目前难治复发T-ALL/LBL的最好成绩。该项研究2023年发表在American Journal of Hematology上。我们将患者分为CAR-T后移植和不移植两组，结果非常清晰地显示，顺利完成移植的患者，长期生存率明显优于不移植的患者。因此，对于T-ALL/LBL患者，CAR-T后必须尽快（通常在2-3个月内）进行异基因移植巩固。
病例二
这位患者在2020年诊断T-LBL白血病，经过多种方案化疗后，在治疗半年多时出现骨髓分子学复发，并在8个月时全面复发。来我院时，骨髓中白血病细胞高达39%，PET-CT显示高代谢病灶，并且出现了颅内侵犯（脑白）。
患者白细胞倍增迅速，我们紧急采集自体淋巴细胞培养CAR-T细胞，并于8月25日回输了自体CD7 CAR-T细胞，回输后患者出现间断高热，强化抗感染治疗效果不佳，且白细胞持续升高，第1次自体CAR-T治疗失败。我们为患者再次行强化疗降低肿瘤负荷后，第二次回输自体CD7 CAR-T细胞，患者顺利度过CRS等副作用，并在CAR-T后成功进行了二次异基因造血干细胞移植。目前该患者已移植后3年，情况良好。
通用型（异体）CD7 CAR-T：
这是一种“现货型”产品，来源于健康供者，可以随时取用，解决了自体CAR-T制备失败或等待时间过长的问题。早期效果不佳，但经过技术优化后，近期疗效非常好，完全缓解率/MRD转阴率也能达到80%以上，且安全性良好。
总结
初治T-ALL/LBL，就是中危/高危组白血病
中危组可以单纯化疗，高危组需进行异基因造血干细胞移植
R/R T-LBL/ALL的预后差，多为耐药状态，而且容易髓外累及
无论是新的化疗方案还是新的小分子靶向治疗，都是有希望的选择
CD7 CAR-T细胞治疗R/R T-LBL/ALL的CR率最高(80%以上)，而且基本为MRD转阴，建议尽早进行
R/R T-LBL/ALL必须行异基因造血干细胞移植，移植前MRD(-)CR至关重要
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