ASH 2023 中国之声丨张弦主任：基于纳米抗体的抗BCMA CAR-T细胞治疗复发或难治多发性骨髓瘤的有效性和安全性

编者按：第65届美国血液学会（ASH）年会于当地时间2023年12月9～12日在美国圣迭戈（San Diego）举行。作为全球血液领域中规模最大和内容最为全面的血液学顶级学术盛会，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在今年的ASH大会上，陆道培医院张弦主任的一项研究入选大会墙报展示（摘要号：2107），该研究探讨了基于纳米抗体的抗BCMA CAR-T细胞治疗的有效性和安全性。《肿瘤瞭望》特邀张弦主任对此进行介绍，为难治或复发性多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗提供参考。

研究背景

难治或复发多发性骨髓瘤（R/R MM），单纯通过化疗和移植，预后往往较差。10年来，研究发现BCMA-CART对R/R MM有较好的治疗效果，但是早年有效率相对较低，约为60%。近年来，随着BCMA-CART细胞制备工艺的不断改进，治疗效果越来越好。本文探讨了基于纳米抗体的抗BCMA CAR-T细胞治疗的有效性和安全性（NCT04447573）。

研究方法

SL-BCMA的CAR分子结构由靶向BCMA的双纳米抗体VHH（dVHHs）、CD8α铰链区、CD8α跨膜结构域（TMD）、共刺激结构域（4-1BB）和CD3ζ结构域组成。其中，dVHHs由两个不同短肽连接的VHH组成。dVHHs可以特异性识别BCMA蛋白并与之结合。它们共同完成了具有细胞内CD8α跨膜结构域，允许CAR稳定地包埋在细胞膜中。细胞内结构域由4-1BB和CD3ζ组成，在双重信号刺激下，CAR-T细胞被激活和扩增，从而杀死BCMA+肿瘤细胞。所有参加BCMA-CART临床试验的患者，采集自体外周血淋巴细胞进行BCMA-CART细胞培养。-5天开始给予患者 FC清淋化疗3天，CART细胞输注后，观察及处理相关并发症。在第一个月、第三个月和每三个月进行免疫球蛋白固定电泳、血、尿游离轻链、骨髓穿刺和全身PET CT检查，以评估疗效。

研究结果

自2021年4月至2023年5月，我院21例难治和复发多发性骨髓瘤患者接受了SL-BCMA CAR-T治疗，其中男性10例，女性11例。中位年龄为57岁（30-73岁）。其中浆细胞白血病2例，间变性浆细胞1例，髓外多发病灶10例，中枢浸润性导致的瘫痪2例。自体移植后复发10例，同种异体移植后复发1例。异常高危染色体异常如t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）等7例，TP 53突变3例。其中19例的BCMA中位表达率为53.3%（18.5%-100%），其余两例不表达BCMA。输注BCMA CART细胞的中位剂量为1*106/Kg（0.3-2*106/Kg）。

21例患者经过SL-BCMA CART后1个月的总有效率（ORR）为95%（20/21），完全缓解率（CR率）为38%（8/21）。三个月时可评估的20名患者中， ORR率为95%（19/20），CR率为80%（16/20）。中位缓解维持时间（DOR时间）为11个月。一名患者在第一个月时未缓解，第二次输注BCMA-CART后达到部分缓解。3月评估时，一名患者在大约2.5个月时由于肺部感染死亡。一名患者复发（接受挽救的异基因造血干细胞移植）。长期随访中，7例死亡病例中，2例死于疾病控制期间的感染，5例死于疾病进展。

△长期随访结果

副作用方面，6例出现2级CRS，1例出现3级CRS。仅1例发生1级神经毒性。

研究结论

BCMA-CART对于难治或复发的多发性骨髓瘤是一项新的有效治疗手段，并且随着CART制备技术的改进，治疗效果越来越好。本项临床试验说明，基于纳米技术的BCMA CART的有效率高达95%，而且安全性好。并且，这项技术可用于高危患者，如髓外多发病灶、细胞遗传学高危人群和浆细胞白血病，并具有良好的疗效。