2025年12月6～9日，第67届美国血液学会（ASH）年会在美国奥兰多盛大举行。作为全球血液学领域规模最大、学术影响力最强、内容最全面的国际盛会之一，每年都会吸引来自世界各地的数万名专家学者，共同分享血液学领域的最新进展与突破性研究成果。在本次大会上，陆道培医院淋巴瘤•骨髓瘤中心副主任医师张薇的一项创新研究入选壁报展示，通过开发新型环状结构CD19/CD22双靶向CAR-T细胞疗法，旨在解决B细胞恶性肿瘤中常见的抗原逃逸和复发问题，为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者提供了新的治疗希望。本文特邀张教授分享该研究内容，供大家学习交流。
标题：A novel loop-structured CD19/CD22 dual-targeting CAR-T therapy for patients with refractory/relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma
中文标题：一种新型环状结构 CD19/CD22 双靶向 CAR-T 细胞疗法用于复发/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者
陆道培医院淋巴瘤•骨髓瘤中心柳喜洋副主任医师代表团队参会
研究背景
CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中已显示出显著疗效，但由靶抗原丢失导致的复发仍然是一个挑战。为了解决抗原逃逸和表达异质性问题，我们开发了四种不同构型的CD19/CD22 CAR构建体，分别命名为TanCAR-T1、TanCAR-T2、LoopCAR-T1和LoopCAR-T2。通过系统的功能筛选，LoopCAR-T1被确定为最优构建体，展现出优越的细胞毒性、细胞因子分泌和增殖能力。该结构被选择用于临床研究，以评估其在难治性/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗中的有效性和安全性。
研究方法
本临床研究是一项开放标签、多中心、研究者发起的试验。在淋巴细胞清除化疗后，患者接受了CD19/22双靶点CAR-T细胞的输注。
主要目的是评估CD19/22双靶点CAR-T疗法的安全性和初步疗效。细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征根据ASTCT 2019标准分级。疗效根据Lugano 2014标准评估。次要目标包括药效学和药代动力学评价。
研究结果
自2024年12月11日至2025年6月30日，共有18名患者接受了新型环状结构CD19/CD22双靶点CAR-T疗法。中位年龄为56岁，性别分布均衡。组织学上，弥漫大B细胞淋巴瘤占主导地位。所有患者均为III/IV期疾病。患者既往治疗中位线数为3线。
CRS发生率为67%，仅1例为3级CRS，经治疗后缓解。值得注意的是，未观察到ICANS事件，包括所有6名伴有中枢神经系统侵犯的患者。无CAR-T相关死亡报告。
最佳总体缓解率为83%，其中67%的患者达到完全缓解，17%达到部分缓解。值得注意的是，在6名伴有中枢神经系统侵犯的患者中，最佳总体缓解率仍高达83%，且所有缓解者均达到完全缓解。
在所有18名患者中，中位Tmax为14天，中位Cmax为91,850 拷贝/μgDNA，中位AUC0-28为738,571。值得注意的是，3名无应答者仍显示出强大的CAR-T扩增，中位Cmax为210,000 拷贝/μgDNA，中位AUC0-28为1,841,080。这一观察结果表明，充分的CAR-T扩增并不一定与临床反应相关，突显了独立于药代动力学因素的潜在耐药机制。
研究结论
新型环状结构CD19/CD22双靶点CAR-T细胞显示出良好的安全性和有效性，为难治性/复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤提供了一种有前景的治疗选择。需要进行更大规模的队列研究和更长时间的随访来验证这些发现并评估长期结果。
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