对话陆道培医学团队，解读研究背后的故事
近期，陆道培医学团队在血液学国际期刊BLOOD发表了一项题为“Nanobody-based Naturally Selected CD7-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Myeloid Leukemia”的研究[1]，该研究首次报道了基于纳米抗体的CD7 CAR-T在急性髓系白血病（AML）患者中的安全性及初步疗效，研究结果标志着AML治疗领域的又一重大突破，引起学界的广泛关注与热烈讨论。
借此机会，“医学界”特邀陆道培医院陆佩华院长、张弦教授和杨君芳教授做客《研究者说》直播间，一同聊聊研究相关的故事。
探索AML治疗新前沿，CD7 CAR-T突破患者治疗困境
“AML患者预后较差，具有高度异质性和高侵袭性，其临床治疗一直存在挑战，尤其是对于复发/难治性（R/R）AML患者而言，传统手段疗效的局限性凸显了临床对创新治疗方案的迫切需求。”陆佩华院长介绍道，“近年来，细胞免疫治疗发展迅猛，自2017年首款CAR-T产品获批以来，CAR-T细胞疗法在急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤及多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出显著成效。然而，在AML治疗领域，CAR-T细胞疗法仍处于早期临床试验阶段，尚未得到获批。”
为此，陆道培医学团队在AML治疗领域迈出了坚实的步伐，近年来开展了多项CAR-T细胞疗法治疗AML的相关研究，前期研究成果揭示了CD7 CAR-T可作为AML治疗中的潜在突破口，持续优化靶点选择策略及细胞制备工艺或能为深陷治疗困境的AML患者开辟新的道路。
创新性dVHH NS7CAR-T或可为R/R AML带来新选择
“传统的CAR结构依赖于单链片段抗体（scFv）作为抗原结合域，但scFv存在一些局限性，如免疫原性较高、稳定性较差等。近年来，纳米抗体作为一种新型的抗原结合域逐渐受到关注。纳米抗体是羊驼科动物体内天然存在的重链抗体的可变结构域，具有分子量小、稳定性高、免疫原性低等优点。此外，纳米抗体的模块化特性使其易于进行基因工程改造，可灵活构建包含多个纳米抗体的复合结构，实现对肿瘤抗原的多表位、多靶点的识别和协同作用。这种在抗体筛选和组合方面的独特优势，为优化CAR-T疗法的特异性和治疗效果开辟了新的技术路径，显著提升了CAR-T细胞在复杂肿瘤微环境中的靶向性和杀伤效率。”张弦教授分享道。
基于此，陆道培医学团队构建了一种基于纳米抗体的CD7靶向CAR-T细胞（dVHH NS7CAR-T），并进行了相关探索：
临床前研究：高效扩增与精准杀伤
临床前研究发现dVHH对CD7具有极高的特异性和亲和力。dVHH NS7CAR-T细胞在体外培养中具有显著的扩增优势，其扩增倍数约为scFv NS7CAR-T细胞的3倍（23.9倍 vs 8.1倍，P=0.024）。在细胞毒性方面，dVHH NS7CAR-T细胞与scFv NS7CAR-T细胞在不同效应细胞与靶细胞比例下对KG1a靶细胞的杀伤能力相当。在小鼠异种移植模型中，接受dVHH NS7CAR-T细胞治疗的小鼠在治疗后第8天即显示出肿瘤显著缩小，而接受磷酸盐缓冲液或对照T细胞治疗的小鼠则表现出快速的肿瘤生长和疾病进展。
图2：scFv NS7CAR-Ts和dVHH NS7CAR-Ts之间的扩增、细胞存活率、CAR阳性率和CD4：CD8比值
I期临床研究：疗效与安全性双突破
在I期临床研究中，共纳入10例CD7阳性（表达率≥50%）的R/R AML患者，患者前期治疗的中位数为8，其中7例患者曾接受过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。入组患者接受了两种剂量水平的dVHH NS7CAR-T细胞治疗（5×105/kg和1×106/kg）。
表1：患者基线特征
研究的主要观察指标包括完全缓解（CR）率、CR伴不完全血液学恢复（CRi）率、微小残留病灶（MRD）阴性CR率以及缓解持续时间、安全性[包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及其他不良事件的发生率和严重程度]等。
疗效结局
陆道培医学团队观察到dVHH NS7CAR-T细胞疗法治疗AML展现出了突破性的潜力。杨君芳教授介绍道：“7例（70%）患者在治疗后4周内达到了CR或CRi，其中6例患者达到了MRD阴性CR。所有未达缓解（NR）或复发的患者均出现了CD7表达的丢失。在7例达到CR/CRi的患者中，3例曾接受过allo-HSCT的患者在CAR-T治疗后约2个月接受了第二次allo-HSCT。其中1例患者在治疗后第401天仍保持无白血病状态，另外2例患者分别在第241天和第776天因非复发相关原因死亡。未接受巩固性allo-HSCT的4例患者中，3例患者在治疗后第47天、第83天和第89天复发，且复发时均检测到CD7表达的丢失。1例患者因肺部感染在治疗后第48天死亡。”
图3：患者缓解结局
安全性结局
安全性分析显示，dVHH NS7CAR-T细胞治疗的耐受性良好。杨君芳教授谈道：“80%的患者出现了轻度CRS，其中7例患者为1级，1例为2级。只有2例患者出现3级CRS，并很快控制，但未发生神经毒性。在7例既往接受过allo-HSCT的患者中，1例在CAR-T治疗后出现了轻度皮肤移植物抗宿主病（GVHD）。此外，2例患者在治疗后出现肺部感染，但未出现病毒再激活。”
表2：患者的不良反应
CAR-T细胞的扩增和CD7表达
在治疗后外周血中CAR-T细胞的扩增和细胞因子水平方面，通过流式细胞术和定量PCR检测发现，CAR-T细胞在治疗后第17天（11天~21天）达到峰值，中位峰值为64.68%（40.08%~92.02%）。通过定量PCR检测，CAR-T细胞基因拷贝数在治疗后第21天（14天~21天）达到峰值，中位峰值为2.72×105拷贝/μg基因组DNA（0.671×105~5.41×105拷贝/μg）。CAR-T细胞在体内的中位持续时间为39天（27天~60天）。
在CD7表达方面，6例NR或复发的患者在CAR-T治疗后均出现了CD7表达的丢失。其中5例患者在疾病进展过程中，原始细胞扩增的同时伴随着CD7表达的丢失。1例患者在治疗前骨髓中存在两种不同的恶性细胞克隆，一种为CD7阳性，另一种为CD7阴性。治疗后，CD7阳性克隆被清除，而CD7阴性克隆则持续存在并扩增。
“研究中观察到AML患者的CD7丢失比T细胞白血病患者更为频繁，反映了淋系和髓系恶性肿瘤中CD7抗原表达的差异。抗原丢失已经成为当前CAR-T治疗领域亟需攻克的关键性临床挑战，单一靶点CAR-T难以实现疾病的彻底根治。”针对研究中患者出现CD7表达的丢失，张弦教授谈道，“纳米抗体技术的模块化设计为构建双靶点或多靶点CAR-T提供了技术可行性。未来需要进一步挖掘AML特异性更强、表达更稳定的新靶点，结合纳米抗体高亲和力、低免疫原性的特性开发新型CAR-T，从而降低抗原丢失的风险，进一步突破当前治疗瓶颈。”
图4：细胞扩增结局
医患协作带来突破，CAR-T进一步探索势在必行
该研究证明了基于纳米抗体的CD7靶向CAR-T细胞疗法治疗CD7阳性AML患者的安全性和有效性。dVHH NS7CAR-T细胞在体外和体内均展示出优越的抗肿瘤活性和增殖能力，在临床试验中取得了70%的CR/CRi率，且该疗法的安全性良好，大多数患者仅出现轻度CRS，且未发生神经毒性。然而，CD7表达的丢失是导致部分患者治疗失败的主要原因，提示在未来的治疗中需要进一步优化靶点选择和治疗策略。
针对该研究结果，国际细胞和基因治疗专家Maksim Mamonkin教授在BLOOD发表的同期述评[2]中也提及：该研究验证了CD7可作为AML患者亚群中可行的治疗靶点，CD7 CAR-T细胞疗法具有作为R/R AML患者移植桥梁的潜力，或可进一步改变AML的治疗格局。
陆佩华院长进一步总结道：“尽管该研究取得了令人鼓舞的初步结果，但仍存在一些局限性。首先，样本量较小，限制了对疗效和安全性的进一步评估。其次，随访时间相对较短，无法全面评估长期疗效和潜在的迟发性不良事件。此外，CD7表达丢失的机制尚需进一步研究，以开发出更有效的抗逃逸策略。未来的研究方向可能包括扩大样本量以进一步验证dVHH NS7CAR-T疗法的疗效和安全性，探索CD7表达丢失的机制并开发相应的应对策略，以及评估该疗法与其他治疗方法（如异基因造血干细胞移植）的联合应用价值。此外，基于纳米抗体的CAR-T疗法在其他血液系统恶性肿瘤中的应用也值得进一步探索。”
“当然，这项突破性疗法的成功绝非偶然——从靶点筛选、淋巴细胞采集时机的精准把控，到化疗预处理强度的动态调整，乃至CAR-T细胞回输后的并发症管理，每个环节都凝聚着跨学科团队的协同创新。”陆佩华院长强调，“此外，所有研究的进展都是基于医患间的深度信任——正是患者及家属在绝境中给予的托付，驱动着陆道培医学团队不断突破技术边界。相信在大家的共同努力下，CAR-T疗法在R/R AML治疗领域将取得更加显著的突破与进展。”
专家简介
陆佩华 院长
陆道培医院医疗执行院长，北京陆道培血液病研究院院长
毕业于北京大学医学院，在美国内布拉斯加医学中心完成住院医，毕业于美国斯坦福大学血液及肿瘤专科
美国肿瘤以及血液病专科协会认证的血液及肿瘤专家，具有美国血液病专科医生，肿瘤专科医生执照以及中国行医执照
首都医科大学肿瘤学系第四届系务委员会委员
中国非公医疗机构协会第一届常务理事
中国非公立医疗机构协会血液病专业委员会优秀主任委员
中国非公立医疗机构协会生物技术与细胞应用专业委员会常务委员
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会常务委员
中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会常务委员
北京医学教育协会第七届理事会理事
医学界价值医疗泰山奖2021年度医疗管理奖获得者
荣获德医双馨“2021人民好医生年度人物”
张弦 教授
主任医师，血液学博士
陆道培医院普通血液科主任、HLA配型室主任(副院长级)
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组委员
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗学专业委员会委员
中国输血协会人类组织抗原专业会专家组委员
北京市抗癌协会血液淋巴血液肿瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会红细胞疾病专业委员会委员
河北省血液学会淋巴瘤专业委员会委员
廊坊市门诊特殊疾病鉴定专家
廊坊市抗癌协会药物临床试验安全性评价专业委员会常务委员
擅长各种良性恶性血液病的MICM（形态、免疫分型、染色体、融合基因、基因突变）综合诊断，并根据相应结果进行高中低危分层，给以相应个体化治疗。特别是各型白血病的化疗、靶向治疗和免疫治疗。熟悉淋巴瘤、骨髓瘤的诊断及治疗。在复发/难治恶性血液病方面积累大量经验。
国际学术交流：2018年至2020年，连续3次在美国血液学年会上做CAR-T治疗相关的口头报告
杨君芳 教授
陆道培医院普通血液科主任
自2004年4月开始从事血液病及细胞免疫治疗临床应用及研究工作。2005年5月入职道培医疗集团至今，一直从事血液病的诊治及细胞免疫治疗。擅长血液系统良恶性疾病的诊断治疗；血液系统恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、CAR-T治疗；自体骨髓移植。自2013年开始研究CAR-T细胞的相关治疗；2015年6月开始在陆道培医院将自体CD19-CAR-T广泛应用于临床；随后开展CD22、CD19/22双靶CAR-T、CD19/20双靶CAR-T、BCMA-CAR-T、CD7-CAR-T、UCAR-T等多项临床研究，均取得卓越的临床疗效
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会第一届委员会常务委员
廊坊市医学会血液学分会委员
国际交流：多次在国际会议上发表口头报告，并在BLOOD等杂志发表了CAR-T相关的文章
参考文献：
[1]Lu P, Zhang X, Yang J, Li J, Qiu L, Gong M, Wang H, Chen J, Liu H, Xiong M, Liu Y, Wang L. Nanobody-based naturally selected CD7-targeted CAR-T therapy for acute myeloid leukemia. Blood. 2025 Mar 6;145(10):1022-1033. doi: 10.1182/blood.2024024861.
[2]Mamonkin M. CD7 CAR-T: a bridge to transplant in AML. Blood. 2025 Mar 6;145(10):995-996. doi: 10.1182/blood.2024027442.
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